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癌症改变点以避免免疫疗法

癌症可以使新的免疫疗法更难以通过“改变它们的斑点”来看待 - 并且关闭细胞表面上的关键分子,否则通过治疗可以识别这些分子。

研究人员发现,他们可以测试肠癌患者的样本,通过评估实验室中生长的微型肿瘤的分子变化来确定最有可能对免疫治疗产生反应的样本。研究人员利用微型肿瘤鉴定了可能与免疫疗法结合使用的现有药物,使其适用于更多患者。

伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托团队相信他们的研究结果可以帮助提高基于抗体的药物cibisatamab的有效性,并开辟评估患者是否会对实验室免疫疗法做出反应的方法。该研究于今天(星期一)发表在“癌症免疫治疗杂志”上,由英国癌症研究中心和癌症研究所(ICR)和皇家马斯登的NIHR生物医学研究中心资助。

免疫疗法被证明是治疗一部分患者癌症的一种令人兴奋的新方法,但目前没有办法区分那些不会从那些不会受益的人,或者增加应答者数量的人。Cibisatamab是一种有前途的新型免疫疗法,可作为癌细胞和免疫系统之间的媒介。

一个'手臂'附着在一种叫做癌胚抗原(CEA)的分子上,这种分子存在于几种癌细胞的表面,在肠癌中非常常见,因此可用于检测该疾病。另一只手臂拉过并激活一种称为T细胞的免疫细胞,然后可以攻击肿瘤。

但ICR和皇家马斯登的研究小组发现,实验室培养的许多小肠癌能够隐藏治疗 - 他们能够通过从CEA分子的高水平切换到低水平来“改变斑点”。Cibisatamab在早期试验中显示出有希望的结果,但研究人员希望找出为什么有些肠癌对治疗有抵抗力,并找出使其适用于更多患者的方法。

他们从八名肠癌患者身上采集了活检样本,并使用了ICR开发的一种创新技术,在实验室中培养肿瘤的微型复制品。研究小组发现有三组细胞 - 肿瘤中大多数癌细胞表面有高水平的CEA,大多数细胞中CEA水平低的细胞和混合细胞。

在具有高CEA水平的肿瘤中,使用cibisatamab治疗可使生长减少96%,但CEA较低时仅增加20%,而CEA混合水平的肿瘤减少53%。研究人员使用专门的设备将具有高或低CEA的个体细胞分离出来,让它们沉淀一个月后再生长成肿瘤。他们发现CEA水平在再生肿瘤中发生了变化 - 表明细胞可以迅速转换到不同的状态,并可以用它来躲避免疫治疗。

然而,仔细观察在微型肿瘤中活跃的基因,他们发现其表面具有低水平CEA的细胞在基因的WNT途径中具有增加的活性 - 这是几种正在开发的新药物的目标。

用WNT途径靶向药物称为端锚聚合酶抑制剂和豪猪抑制剂治疗肠癌微小肿瘤可提高CEA水平 - 增加其对免疫疗法的易感性。研究负责人,伦敦癌症研究所转化肿瘤基因组学负责人兼皇家马斯登肿瘤学顾问Marco Gerlinger博士说:

“癌症非常擅长躲避身体的免疫系统。最新成功的免疫疗法通过充当媒人将免疫系统与癌症结合起来,从而使它能够看到并攻击它。“我们的研究发现,肠癌甚至可以避开最新的免疫疗法 - 通过改变细胞表面关键分子的水平来改变它们斑点,从而使它们变得难以识别。

“我们使用一种新技术来培养肿瘤的微型复制品,以开发一种测试患者是否会对免疫疗法做出反应的方法。最重要的是,我们能够确定一种现有的WNT途径抑制剂,可用于逆转这一过程。我们希望通过使免疫细胞更容易看到癌细胞,将来可以帮助免疫治疗更多的患者。“

伦敦癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说:“当我们摆脱一刀切的癌症治疗时,我们能够确定哪些患者最有可能对某种药物做出反应,并尽我们所能避免长期治疗耐药性,这一点非常重要。尽可能。

“这项研究揭示了癌症能够隐藏在一种有前景的新型免疫疗法中的方式。虽然这项工作仍处于早期阶段,但它可以用来开发一种最有可能对这种药物做出反应的测试,并指出可能阻止或延迟抵抗的可能的药物组合。“英国癌症研究肠癌专家Andrew Beggs博士说:

“微型实验室培养的肿瘤有可能改变我们在临床试验前测试药物的方式。通过微小的活组织检查,我们可以在实验室中重建肿瘤,以更好地反映患者的癌症,而不是传统的细胞生长方式。

“这项研究是创建微型肠癌肿瘤(称为类器官)的一个例子,用于指导未来的实验性免疫治疗研究。我们可以使用类器官来了解更多关于癌症如何应对药物,同时测试多种治疗以发现潜在的脆弱性我们可能会瞄准。有机体模型越来越多地以这种方式用于帮助研究人员研究,开发和改进可能的治疗方法,以便在临床试验中进行测试。“

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